1997年，沙溢考取中国人民解放军艺术学院戏剧系，开始学习表演。

2001年，哔业后进入空军政治部话剧团。

2002年，沙溢参演了尚敬导演的军旅题材情景喜剧《炊事班的故事》，以活泼明快的表演让观众记住了他的角色 “帅胡”。并凭借着此片获得了获得第15届 “金星奖”最佳男演员奖。2002年到2005年期间继续和姚晨，喻恩泰，闫妮合作了尚敬导演宁财神编剧《都市男女》、《健康快车》等情景喜剧。

2006年，参演尚敬导演宁财神编剧的古装喜剧《武林外传》，出演男一号白展堂。沙溢也凭借着剧中帅气而又幽默的白展堂而让观众们熟知，使“白展堂”也成为深入人心的经典角色[1]。

2007年，参演黄晓明、孙俪等主演的电视剧《新上海滩》[2]；同年参演电视剧《炊事班的故事3》[3]。

2008年，参演由高希希执导的电视剧《甜蜜蜜》，在剧中他扮演内敛稳重的韩阳。这个对爱情执着的好男人赢得了众多观众的支持，对沙溢的这次形象巨大的反差表演给予了肯定[4]。

2009年，参演根据作家徐贵祥所著小说作品《高地》改编，由刘家成执导的电视剧《高地》[6]；同年参演电视剧《派出所的故事》[7]。

2010年，与胡可主演电视剧《闯荡》[8]；同年参演家庭伦理剧《婆婆来了》，剧中饰演“王传志”[9]。

2011年，首次在《青盲》出演一个颇显外表斯文、内心复杂残忍的反派角色徐行良。由于入戏太深，沙溢坦言自己拍摄完《青盲》后好长一段时间变得易怒。电视剧播出后，观众对徐行良的痛恨，也说明了观众对沙溢的反派形象的塑造能力表示认可[5]。同年参演电影版《武林外传》，原班演员人马联袂出演，沙溢在影片中首次尝试高难度动作戏。在电影开拍前沙溢开始积极健身，每天抽空上健身课为打戏做足准备[10]。电影版的白展堂，少了几分年轻时的潇洒倜傥诙谐幽默，多了几分成熟男人面对婚姻面对家庭应有的深沉与担当[11]。影片上映之后，飘房7180万元首周夺冠[12]。《武林外传》投资不到2000万，其全国飘房突破2亿，该片成为2011年春节档中国电影市场上最赚钱的电影[13]。

2012年，在《血战长空》中饰演空军青年军官刘长岭，这一角色依据空战英雄原型改编而来，不仅有着浓烈的传奇色彩，更以满腔爱国之情令人折服。为了更真实的还原历史，沙溢不仅在进组前认真查阅历史，更是为了该剧放弃了自己的新婚蜜月期[14]。将一个以生命捍卫国土的骁勇军人，又有着凄美爱情的人物演绎的淋漓尽致，令观众入戏之深以至于在落幕之后久久不能抽离[15][16]。同年，在陆川导演历史悬疑大片《王的盛宴》中饰演萧何，凭借这一角色获得第十四届中国电影表演艺术学会奖，被赞誉为是一个可以驾驭多种角色的好演员[17]。

2013年，首次尝试谍战剧《渗透》，沙溢颠覆性出演一个左右逢源油嘴滑舌又死皮赖脸的另类特工[18]。该剧入围了第20届上海电视节白玉兰奖[19]、第27届中国电视金鹰奖[20]。同年，参演刘天荣导演的惊悚片《午夜寻访录》[21]。

2014年，加盟央视一套中国首档即兴喜剧真人秀节目《喜乐街》[22]，其独特新颖的节目形式，备受社会各界好评，同时也吸引了大批观众粉丝的喜爱和追捧[23]。7月参演都市时尚轻喜剧《结婚前规则》[24]；12月与梁静主演都市情感喜剧《我的博士老公》[25]；同年参演许鞍华导演的电影《黄金时代》，饰演东北作家舒群[26]。 

2015年，2月18日，参加2015年中央电视台春节联欢晚会表演小品《喜乐街》。3月5日，沙溢在中央电视台元宵晚会上演唱《那些花儿》。4月17日，参演由李玉执导的青春爱情电影《万物生长》在中国大陆上映[27]。同年参演《东方球王》[28]、《秀才遇到兵》[29]等电视剧。同年10月加盟央视综艺《了不起的挑战》。

2016年，2月7日参加2016年中央电视台春节联欢晚会，表演歌舞《春到福来》。[41]3月，沙溢出演电视剧《李大宝的平凡岁月》，饰演从壮年到暮年的李大宝，年龄跨度近20年[42]。 7月远赴捷克斯洛伐克参演电影《侠盗联盟》[43]。 9月加盟综艺节目《喜剧总动员》《爸爸去哪儿》第四季。 10月录制真人秀节目《我们的挑战》（了不起的挑战第二季） [44]。

2017年，1月19日与妻子胡可、儿子沙俊伯(安吉)、沙俊良（小鱼儿）录制湖南卫视小年夜春晚[45] 。2月11日，与朱迅在央视元宵晚会表演合作小品《过河》[46] 。5月，参演民国探案剧《天津1928》[47]。6月主演科幻都市电影《回到昨天》。9月13日，作为常驻嘉宾的明星美食类脱口秀节目《穿越吧厨房2017》在江苏卫视播出[48] 。10月27日，其参加的大型原创军旅成长励志特别节目《奇兵神犬》在湖南卫视首播[49]。